Standards für Sensorik in steriler Umgebung
Sterile Arzneimittel und Medizinprodukte müssen kontaminationsfrei verpackt werden, die Anforderungen an die Sterilisation der Komponenten regelt die EU-GMP-Richtlinie. Die Sterilisationspflicht betrifft mit dem aktualisierten Annex 1 seit Ende August 2024 nicht nur direkt und indirekt produktberührende Teile, sondern auch alle Komponenten, die als „First-Air-unterbrechend“ gelten – etwa Sensoren oder Reflektoren, die sich oberhalb der sterilen Komponenten befinden. Je nach Sensortyp ergeben sich unterschiedliche Herausforderungen und Chancen im Hinblick auf den Einsatz in der Pharmaproduktion und -verpackung.
Verschärfte Anforderungen
Bei Produktion und Verpackung steriler Arzneimittel gelten strenge Anforderungen, denn selbst kleine Fehler können die Sicherheit von Patienten gefährden. Mit der aktuellen Überarbeitung des Annex 1 „Manufacture of Sterile Medicinal Products Guideline“ der EU-GMP-Richtlinie werden diese Anforderungen nochmals deutlich verschärft. Annex 1 erwähnt erstmals die Sterilisation von „First Air“ unterbrechenden Teilen: Gefilterte Luft soll ohne Unterbrechung auf das Pharmaprodukt und produktberührende Maschinenteile treffen, weil jede Unterbrechung durch Bauteile ein Kontaminationsrisiko darstellen kann. Komponenten, die den Luftstrom unterbrechen, sind daher zu entfernen oder – falls das nicht machbar ist – so zu gestalten, dass sie sterilisiert werden können. Bisher war für Sensoren und Reflektoren, die First-Air-unterbrechend angebracht waren, eine Dekontamination ausreichend. Etwa die oberflächliche Reinigung mittels Desinfektionsmittel oder H₂O₂-Dampf (Wasserstoffperoxid-Dampf; Vaporized Hydrogen Peroxide, VHP). Annex 1 „Manufacture of Sterile Medicinal Products Guideline“ verlangt, dass auch diese Komponenten entweder mit validierten, durchdringenden (penetrativen) Sterilisationsverfahren (beispielsweise Autoklavieren) behandelt werden. Das erhöht den Aufwand für Technik, Dokumentation und Überwachung. Dieser Technologiebericht erläutert die Auswirkungen auf die Sensorik und wie Unternehmen die neuen Vorgaben in die Praxis umsetzen können.
Annex 1: Wichtige Änderungen im Überblick
1. Sterilisation wird strenger gehandhabt
Der Begriff „Sterilisation“ wird enger gefasst: Nicht jede Entkeimung oder Dekontamination zählt als Sterilisation. Stattdessen sind sterile Verfahren erforderlich (keine nachweisbaren lebenden Mikroorganismen vorhanden). Für indirekte und First-Air-unterbrechende Kontaktteile gilt: Sie sind wie direkte Teile zu behandeln, wenn sie Teil der kritischen sterilen Umgebung sind.
2. Pflicht zur penetrativen Sterilisation aller Kontaktteile
Nicht nur direkt und indirekt produktberührende Teile sollten sterilisiert werden. Neu ist: Dies gilt nun auch für First-Air-unterbrechende Kontaktteile. Das sind indirekte Kontaktteile, die den Luftstrom unterbrechen können – dies betrifft Bauteile oberhalb der sterilen Komponenten und Produkte, etwa Sensoren. Eine Ausnahme ist möglich, wenn eine Risikoanalyse im Rahmen der Contamination Control Strategy (CCS) belegt, dass Reinigung oder Dekontamination ausreichend sind und kein Kontaminationsrisiko besteht.
3. Höhere Anforderungen an die Sterilisationsmethode
Die Sterilisation muss validiert sein. Für indirekte und First-Air-unterbrechende Teile gilt: Das Verfahren muss gleichwertig zu den für direkte Teile akzeptierten Methoden sein – in Frage kommen etwa penetrative Sterilisationsverfahren wie Autoklavieren, feuchte oder trockene Hitze, Gammastrahlung oder Ethylenoxid. Direkte und indirekte Kontaktteile sowie First Air unterbrechende Bauteile werden nach Annex 1 als „kritische Oberflächen“ („critical surfaces“) eingestuft und müssen somit sterilisiert werden. Oberflächendekontamination, VHP-basierte Verfahren oder Dampfdesinfektion sind nur zulässig, wenn Nachweise oder Risikoanalysen belegen, dass diese Methoden ausreichen. VHP-basierte Verfahren gelten in der Regel als Dekontamination und nicht als Sterilisation, vor allem bei geschlossenen oder schwer zugänglichen Oberflächen.
4. Umfassendere Risikoanalyse und Dokumentation
Es muss dokumentiert werden, warum und wie indirekte Kontaktteile sterilisiert werden. Die Risikoabschätzung muss zeigen, wie kritisch der Kontakt ist und welchen Einfluss er auf die Produktsterilität hat. Zudem steigen die Anforderungen bezüglich Kontrolle und Monitoring – besonders bei Wartung oder Instandhaltungen.
Kontaminationskontrollstrategie gefordert
Die seit August 2024 verbindliche Fassung Annex 1 der EU-GMP-Richtlinie fordert erstmals eine umfassende Kontaminationskontrollstrategie (Contamination Control Strategy; CCS), die alle Bereiche der Produktion einschließt – von den Rohstoffen bis zur Verpackung. Dabei handelt es sich um ein Dokument, das sämtliche Kontaminationsrisiken ganzheitlich und risikobasiert betrachtet. Unternehmen müssen einschätzen, wie groß das Risiko ist, dass von einem Bauteil – auch ohne direkten Produktkontakt – eine Kontaminationsgefahr ausgeht. Je nach Risikobewertung muss entweder eine validierte Sterilisation erfolgen oder eine nachvollziehbare Begründung, warum Reinigung oder Dekontamination ausreichen. Diese Bewertung und die getroffenen Maßnahmen sind lückenlos zu dokumentieren und regelmäßig zu überprüfen. Technologisch bedeutet das: Nicht nur klassische Produktionsanlagen, sondern auch Sensorik, Automatisierung und digitale Schnittstellen rücken stärker in den Fokus. First Air unterbrechende Teile (z.B. Sensoren, Reflektoren,…) werden jetzt als potenzielle Kontaminationsquellen betrachtet. Damit steigen die Anforderungen an die Auswahl, Integration und Validierung dieser Komponenten.
| Aspekt | Bisherige Norm | Aktualisierte Norm |
| Sterilisation First Air unterbrechender Teile | nicht zwingend verpflichtend, Desinfektion oder Dekontamination oft ausreichend | Pflicht, wenn Teil des kritischen Bereichs oder in Kontakt mit sterilisierten Oberflächen |
| Art der Sterilisation / Verfahren | Häufig Oberflächendesinfektion / lokale Verfahren; weniger Betonung auf Penetration und Validierung für indirekte Teile | Penetrative Sterilisationsverfahren werden gefordert oder zumindest Validierung, Nachweis, Risikoabschätzung erforderlich, wenn andere Methoden verwendet werden |
| Risikoanalyse & Dokumentation für First Air unterbrechende Teile | weniger klar ausgeprägt oder variabel gehandhabt | klarer, zwingend verlangt: Risiko bewerten, dokumentieren, validieren, gegebenenfalls Nachweise für Sterilisationsfähigkeit |
| Umgang mit Ausnahmen | Mehr Spielraum, je nach Produkt und Umgebung, abhängig von Stabilität, Technik etc. | Ausnahme möglich, aber stärker begründet; alternative Verfahren nur mit validierter Kontrolle und Risikoabschätzung akzeptabel |
Indirekter vs. direkter Kontakt vs. First Air unterbrechend
GMP Annex 1 regelt die Anforderungen an Reinigung, Sterilisation und Überwachung verschiedener Kontakteile. Direkter Produktkontakt liegt vor, wenn ein Bauteil das Produkt unmittelbar berührt – etwa Füllnadeln, Innenseiten von Schläuchen oder Mischwerkzeuge. Solche Teile müssen immer steril sein, weil sie direkt Kontaminationen ins Produkt eintragen könnten.
Dagegen bedeutet indirekter Produktkontakt, dass ein Bauteil das Produkt nicht direkt berührt, jedoch Komponenten die später das Produkt berühren (z.B Deckel, Stopfen,…).
Eine Komponente wird als First-Air-unterbrechend eingestuft, wenn das Bauteil das Produkt nicht direkt berührt, sich aber in der Einzugsschneise der „First-Air“ befindet. Über Luft, Partikel, Tropfen oder durch Nähe zu offenen Produktflächen kann eine Kontamination stattfinden. Beispiel sind Greifer, Halterungen oder Kameras über der Abfülllinie. Diese Komponenten müssen ebenfalls sterilisiert werden.
Übersicht: Produktkontakt, Risiko & Reinigungs-/Sterilisationsanforderungen
| Kontaktart | Beispiel-Bauteile | Kontaminationsrisiko | Typische Maßnahme / Reinigung | Sterilisation erforderlich? |
Direkter Produktkontakt | Füllnadel, Produktleitung, Innenflächen von Tanks, Dosierkolben, Transfer-Schläuche, Rührwerke | Sehr hoch – direktes Eintragen von Mikroorganismen oder Partikeln ins Produkt | Penetrative Sterilisation (beispielsweise Autoklav, Dampf [SIP], feuchte/ trockene Hitze) | Ja, immer |
| Indirekter Produktkontakt über Komponenten | Systeme, die Stopfen, Kappen, Verschlüsse oder Filter zuführen, nachdem diese sterilisiert werden | Hoch – Kontamination kann indirekt über Komponenten erfolgen | Penetrative Sterilisation (beispielsweise Autoklav, Dampf [SIP], feuchte/ trockene Hitze) | Ja, immer, wenn Komponenten nicht nachfolgend sterilisiert werden |
| First-air unterbrechend | Greifer, Roboterarme, Sensoren, Kameras, Halterungen, Träger über offener Produktfläche, Kappen-Transfer-Systeme. Bauteil berührt das Produkt nicht direkt, befindet sich aber in der Einzugsschneise der „First-Air“ und kann über Luft, Partikel, Tropfen oder durch Nähe zu offenen Produktflächen (bspw. Stopfen) für die Gesamtsterilität ein Kontaminationsrisiko darstellen. | Mittel bis hoch – kann Partikel oder Mikroben über Luft auf Produkt bringen | Penetrative Sterilisation oder validierte Alternative (zum, Beispiel VHP nur mit Nachweis) | Ja, oder in Ausnahmefällen mit validierter alternativer Methode behandelt werden (umfassende Risikoanalyse erforderlich). |
| Kein Produktkontakt, keine Nähe zum offenen Produkt | Gehäuse, Motoren, äußere Abdeckungen, HMI, Kabel außerhalb des ISO-A/B-Bereichs | Gering – kein realistischer Übertragungsweg | Regelmäßige Oberflächenreinigung, keine Sterilisation notwendig | Nein |
Bedeutung für die eingesetzte Sensorik
Die Position und Bauart von Sensoren und Reflektoren spielt eine entscheidende Rolle für die Einhaltung der neuen Annex 1-Anforderungen. Sensoren oder Reflektoren, die oberhalb des Produkts angebracht sind, gelten als First-Air-unterbrechende Kontaktteile. Für sie ist eine Sterilisation durch SIP (Sterilisation in Place) oder Autoklavieren vorgeschrieben. In der Praxis wurden bislang häufig Ultraschallsensoren zur Füllstandsmessung und Reflexionslichtschranken mit Reflektor über dem Produkt eingesetzt, weil sie die nötigen Reichweiten bieten. Genau diese Lösungen sind nun kritisch: Reflektoren und Ultraschallsensoren halten den hohen Temperaturen und Bedingungen der Sterilisation oft nicht stand. Selbst bei technischer Eignung zur Sterilisation entstünde ein erheblicher Mehraufwand – die Sensoren und Reflektoren müssten zum Autoklavieren ausgebaut werden.
Hygienische Time-of-Flight Sensoren als Antwort auf Annex 1
Moderne optische Taster auf ToF-Basis (Time-of-Flight) wie der ODT53CL1-2M von Leuze bieten entscheidende Vorteile in Bezug auf Annex 1: Dank großer Reichweiten sowie einem stabilen Detektionsverhalten verschiedenster Objektoberflächen unter Winkeln lassen die Taster sich seitlich oder unterhalb des Produkts und in großem Abstand montieren. Dadurch haben sie keinen direkten, indirekten oder First-Air-unterbrechenden Kontakt zum sterilen Produkt, das sie detektieren – beispielsweise ein Stopfen – und müssen deshalb nicht sterilisiert werden. Die kompakte Bauform, wie sie die Sensorserien 53C und 55C im Edelstahlgehäuse bieten, ist ebenfalls ein Pluspunkt, weil in pharmazeutischen Anlagen oft wenig Platz zur Verfügung steht. Ermöglichen Sensoren eine Messwertauswertung per IO-Link, profitieren Anlagenbetreiber zudem von zusätzlichen Prozessdaten. Das erleichtert Kontrolle und Nachweise im Sinne von Annex 1.
Fazit
Die neuen Annex 1-Anforderungen machen eine durchdachte Auswahl und Integration der Sensorik unverzichtbar. Hygienegerechte, flexibel montierbare Edelstahl-Sensoren von Leuze unterstützen Sie dabei, die Vorgaben sicher und effizient umzusetzen. Unsere Experten beraten Sie gerne und finden gemeinsam mit Ihnen die passende Lösung für maximale Prozesssicherheit und Compliance.
Quelle: EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines
